“多糖”竟然能治肿瘤！海大这位青年教授有高招！
要养成严谨和忍耐的习惯，要学会做科学中的细小工作，要研究实施，对比实事，积累事实。
——（俄国）巴浦洛夫
提到糖类物质，大家肯定不会陌生，它是自然界中含量最丰富的有机物之一，它与我们的生活息息相关，我们每天的生活都离不开它。多糖一般存在于高等动植物和微生物中都广泛存在，比如为我们每天提供必须能量的淀粉以及棉质衣物中的纤维素，还有动物体内的糖原、细菌细胞壁上的肽聚糖、虾蟹等甲壳动物的甲壳素等。
但是糖类物质还有不为大家所知的一面，它有重要的生理作用，比如免疫调节、炎症反应、疾病的发生发展等方面，甚至肿瘤免疫治疗上都有不可忽视的作用。浙江海洋大学食品与药学学院副院长、研究生导师陈荫博士和他的团队对多糖以及其在肿瘤免疫治疗中的应用开展了一些研究。
个人简介
陈荫，1984年生，湖北随州人，中国海洋大学药物化学博士，教授，浙江海洋大学食品与药学学院副院长，研究生导师；美国伦斯勒理工学院访问学者，复旦大学药学院访问学者。主讲《海洋药物学》和《药剂学》等课程，建设省级精品在线课程立项课程1门，发表教改论文4篇，获教育部教师多媒体大赛（高教组）优秀奖2项，浙江省互联网+优秀教学案例二等奖1项。主要从事海洋及药用真菌多糖资源在医药领域的开发利用，发表学术论文40余篇，其中SCI/EI收录论文20余篇。授权国家发明专利7项。
糖类物质重要的生理作用
我们人体中存在着重要的糖类物质，它们在受精过程、细胞分化、生长发育、细胞之间的识别以及疾病的发生发展上都有重要生理功能。
举个例子，我们一般说的血型系统是红细胞血型系统，它是根据红细胞膜上同种异型抗原关系进行分类的组合。在临床试验中，ABO血型系统和Rh血型系统最为重要，我们主要说说最常见的ABO血型，它包括A、B、O、AB四种型。
ABO抗原的形成过程中由三个等位基因控制合成，A基因编码的蛋白参与A抗原，B基因也是，O基因不能编码有活性的蛋白质，因此只有原始的H抗原。在血液中天然存在ABO抗原的对应抗体。如果你是A型血，你的红细胞上有A抗原，同时血液中存在抗B抗体；如果你是O型血，那红细胞上既没有A抗原，也没有B抗原，但血液中会存在抗AB抗体；如果你是AB型血，则同时有A、B抗原，但是没有相应抗体。这些抗体不需要抗原刺激产生，因此称为天然抗体。
不同的血液含有不同的抗原和抗体，若将其混合，抗原与抗体反应就会引起血细胞凝集，因此需要严格按照血型输血。但是，由于O型血没有A、B抗原，输入O型红细胞不会引起凝集反应。所以O血型的人被称为“万能输血者”，但是值得注意的是O型血浆中是有抗体的，如果输入量比较多，影响还是很大的。因此在紧急情况下（缺同型血）需要输全血给异型受体时，一定要少量、缓慢地输入。
之所以讲血型的知识，是因为它和糖有很密切的关系。其实ABO血型系统中的H抗原、A抗原和B抗原的实质是红细胞膜表面鞘糖脂中的糖链部分。它们的结构非常相似，都存在一个四糖的结构，这个四糖其实就是H抗原，A抗原是在H抗原的基础上引入了一个N乙酰氨基半乳糖，B抗原引入了一个N乙酰氨基葡萄糖，就是这一个简单的糖基修饰的区别，造成了重要的血型变化，以及背后相关的输血原则。
这个例子很好的说明了糖类物质重要的生理作用，由此科学家也把目光投向了糖类物质的生理功能研究。随着研究的深入，人们发现高等生物的细胞膜表面包被一层由糖类物质组成的糖萼，这些糖萼就像细胞的天线，参与细胞之间的相互识别，在免疫调节，炎症反应和疾病的发生发展等方面起着重要作用。
这些调控是非常精细的，稍微出错就会带来重大的影响。黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis，MPS)是一组溶酶体累积病，是由于溶酶体水解酶缺陷，造成糖胺聚糖降解受阻，黏多糖在体内积聚而引起一系列临床症状。一般出生时表现正常，6个月～1岁后患儿逐渐出现生长缓慢、骨骼发育异常、表情淡漠、反应迟钝、智力低下等问题，很多在幼儿期就会死亡。这个负面的例子也显示出机体中糖类物质有序稳定的调控对机体的重要性。
糖类与肿瘤免疫治疗的关系
机体每天约有几百万个细胞发生突变，一部分可经DNA的自我修复而恢复正常，一部分则自我死亡，到最后只有少数突变细胞在一定条件下才转变成癌。肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长的过程。肿瘤转移是恶性肿瘤的特征之一。
细胞恶变时在它的表面就会出现新的抗原，它可被免疫系统细胞识别出它们是“非已”的细胞，从而调动免疫细胞进行防御直到最后消灭肿瘤细胞，机体中免疫细胞的这种功能，就叫做“免疫监视”。它类似于社会的治安，对于新生的那些“盗、贼和敌对分子”，我们体内的“公安”，即安全系统就会对他们进行严密的监视，因而可将其消灭于萌芽状态。健康的机体是不会随便滋生出肿瘤的，但一些正在恶变的细胞，它逃脱了免疫监视而“潜伏”下来，并转移到别处。
机体的免疫调节系统也是具有正负调节的平衡系统，免疫过强或者过弱都会给机体带来损伤。这两年，新冠病毒对全球的生活影响重大，很多人接种了我国自主研发的新冠疫苗，这大大降低了死亡率和重症率。新冠肺炎流行初期发生的死亡主要集中在免疫力低下的人群，但是也出现了青壮年死亡的病例，这些死亡病例主要是由于细胞因子风暴引起的脏器衰竭而引起的。细胞因子风暴（Cytokine storm）即细胞因子综合释放征（cyokine release syndrome, CRS），又称高细胞介症（Hypercytokinemia），是机体对感染所发生的过度反应。在机体受到某些病毒感染或者免疫功能出现异常时，体内的细胞因子平衡被打破，促炎性细胞因子持续大量的产生，不断活化更多的免疫细胞聚集到炎症部位。过多的免疫细胞及多种促炎细胞因子会引起组织充血、水肿、发热、损伤，还可能引起其它继发性感染甚至导致“全身炎症反应综合征”（脓毒败血症），使患者因多器官衰竭而死亡。
肿瘤逃脱免疫监视的原因十分复杂。根据现有的研究表明，主要是由于以下几方面。就肿瘤本身而言，肿瘤所表达的抗原发生突变或者不表达，从而逃避了机体的免疫监视，此外，还表现于肿瘤相关抗原的丢失。还有，肿瘤诱发的免疫抑制被认为是肿瘤免疫监视的主要因素之一，肿瘤可诱发产生抑制性淋巴细胞、抑制性巨噬细胞以及抑制性自然杀伤细胞等，这些免疫细胞不但不能发挥免疫作用，还为肿瘤的发生发展提供便利。
肿瘤免疫治疗方法是与化疗，放疗及手术治疗完全不同的肿瘤治疗方法，是近几年非常受欢迎的新颖肿瘤治疗方法。它根据免疫学基本原理，例如特异性抗原抗体反应，免疫细胞抗原受体特异性识别肿瘤抗原等，通过体内或体外激活机体免疫系统，增强免疫细胞对体内肿瘤抗原的识别而杀死肿瘤细胞的方法。
去年有一则比较火的新闻，有人花120万进行肿瘤免疫治疗，通过将识别肿瘤相关抗原的单链抗体和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞，使患者T细胞表达肿瘤抗原受体，转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞，称之为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）。CAR-T细胞在体内、外都具有对特定肿瘤抗原高度亲和性及对抗原负载细胞高效杀伤特性。
最新研究表明，中性粒细胞经过与贝塔葡聚糖接触培训后，大大激活了对肿瘤细胞的识别和杀灭作用，这也体现出多糖在肿瘤免疫治疗中的应用可行性。
蝉花多糖在免疫治疗中的应用
有一次陈荫教授在参与学生的野外采药实习过程中，看到初夏季节，舟山很多居民会去竹林中采挖一种叫做蝉花的药材。蝉花是麦角菌科真菌蝉拟青霉寄生竹蝉若虫后的复合体，是与冬虫夏草相类似的虫草。最早在南北朝的《雷公炮炙论》就有加工蝉花的记载。明朝李时珍的《本草纲目》及之后药典都有记载功效。蝉花的历史记载比冬虫夏草早几百年，浙江省是它的主要分布区之一，被誉为是南虫草。金蝉花具有抗肿瘤，中枢神经调节作用，目前临床上使用来治疗慢性肾衰，它的主要活性成分是多糖。
陈荫教授和他的团队从采集于舟山毛竹山的金蝉花提取得到金蝉花多糖，经过分离纯化得到纯品多糖。然后对它的结构进行研究，结果表明金蝉花主要含还有葡萄半乳甘露聚糖，结构与冬虫夏草多糖非常相似。对其细胞水平免疫调节作用进行研究，结果表明金蝉花多糖能促进巨噬细胞的增殖，促进吞噬作用，促进免疫因子的释放。另外，研究结果表明金蝉花还可以与多个细胞表面受体结合共同发挥调节作用。
对其动物水平活性进行研究，结果表明金蝉花多糖对化疗药物引起的免疫抑制小鼠的脏器指数，特别是脾脏指数有显著的恢复作用。另外，金蝉花多糖对受损的肠道也有恢复作用，还能够产生肝脏的抗氧化保护作用。金蝉花多糖修复了受到抑制的免疫系统，增强免疫相关细胞因子的释放也增加了免疫因子相关基因的表达。对其进行分子机理研究，结果表明金蝉花多糖可以通过影响机体重要的抗氧化通路nrf2通路发挥部分功能。
肠道菌群被誉为是人体的第二大脑，它就像是热带雨林，肠道内部有着一套非常复杂的微生态系统，发挥着非常多的功能。它与人体的健康息息相关，甚至会影响人类的情绪和情感。肠道不仅仅是消化器官，他还是免疫器官。我们人体有七成以上的免疫细胞都存在于我们肠道内。肠道细菌能够附着在肠道内壁表面的粘膜层上，形成一层细菌构成的屏障，阻止病原菌侵入人体。肠道细菌能够刺激粘膜淋巴组织的发育，增加免疫球蛋白在血浆和肠粘膜中的水平，促进免疫系统的适度活跃状态。因此对侵入体内的病原菌，保持着有效的免疫作用。肠道菌群的失调会造成免疫系统的障碍，而产生自体免疫性疾病。
金蝉花多糖除了之前提到的对受损的肠道有恢复作用以外，它对肠道菌群及其代谢产物-短链脂肪酸具有积极的调节作用，能提高菌群的丰富，促进产酸微生物的生长，调节肠道稳态。
总结而言，金蝉花多糖具有显著的免疫增强作用，可以通过调节肠道菌群和抗氧化作用降低环磷酰胺化疗的不良反应。金蝉花多糖与冬虫夏草多糖具有相似的结构和功效，以多糖的角度来看金蝉花可以作为冬虫夏草的替代品。